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一种肿瘤药物的开发和研究项目
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异于正常细胞的代谢重排现象是肿瘤细胞的显著特征之一,其在肿瘤发生发展当中的作用以及与信号通路之间的互馈调节机制在近年来被国际学界高度重视。 1.揭示果糖一1,6—二磷酸酶对于肾癌肿瘤的双重抑制作用。 研究背景: 肾癌是全球范围内的多发癌症之一,并且发病率在今年来不断上升。肾癌的最主要亚型肾透明细胞癌(ccRCC)具有普遍的VHL基因失活现象,从而导致低氧诱导因子HIF在肿瘤组织中的过度表达。但研究发现小鼠肾脏中的条件性VHL敲除不足以引发肾肿瘤,说明肾癌形成过程中很可能有其他未知的分子机制。 研究成果:通过多种大规模组学分析手段,发现糖异生代谢酶果糖一1,6—二磷酸酶(FBP1)对于肾癌肿瘤的天然抑制作用。FBP1不仅显著拮抗了ccRCC肿瘤细胞的糖酵解过程,还在细胞核中直接抑制低氧诱导因子HIF的转录功能。这项成果在国际上首次揭示了代谢酶FBP1在肾癌发生发展过程当中的重要作用,同时也为战胜这种恶性肿瘤提供了新的治疗思路。由于大部分实体肿瘤中都存在低氧区域和HIF的稳定表达,这项成果在广义上也可以应用到其他癌变,尤其是从糖异生活跃的器官和组织中产生的肿瘤,包括肝癌和肉瘤。(Nature,2014) 2.以神经母细胞瘤为模型,揭示癌基因MYC调控谷氨酰胺代谢和细胞凋亡的分子机制。 研究背景:神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外肿瘤,其代表性遗传学特征是癌基因MYC(N)的过表达。之前的研究表明,MYC可以显著促进肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢。这一过程导致MYC过表达的肿瘤细胞对于外源性谷氨酰胺的高度依赖,并且在谷氨酰胺缺乏的环境当中肿瘤细胞引发自身凋亡。 研究成果: 确认癌基因MYC上调谷氨酰胺的转运蛋白,促进谷氨酰胺的吸收;并且激活谷氨酰胺代谢酶,促进谷氨酰胺的降解,由此从代谢的角度为肿瘤生长提供必需的能量和分子前体。发现谷氨酰胺缺乏通过转录因子ATF4上调PUMA、N0XA>TRB3的表达,从而导致细胞凋亡。以上信号通路的鉴定为治疗MYC过表达的肿瘤,尤其是神经母细胞瘤提供了新的药物靶点。 项目需求分析与进展: 项目合作,寻找企业合作推进,在海洋药物开发合作。已推荐给烟台东诚药业公司。

项目研究 / Project research

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